La leucemia linfatica cronica (LLC) è una malattia linfoproliferativa cronica, caratterizzata dall’accumulo di piccoli linfociti maturi nel sangue periferico, nel midollo, nei linfonodi e nella milza. Per definizione è una patologia ad andamento cronico, ma la prognosi può essere estremamente variabile.

Epidemiologia

La LLC è la leucemia più frequente nella popolazione adulta occidentale, con un riscontro di circa 5 nuovi casi all’anno ogni 100.000 abitanti. Tale patologia interessa prevalentemente i maschi e la sua incidenza aumenta con l’avanzare dell’età; l’età media alla diagnosi è di circa 65 anni.

Dal 2008 la nostra Unità Operativa partecipa, assieme alle principali Ematologie del Veneto, alla creazione di un registro che raccoglie, in forma anonima, le principali informazioni cliniche relative ai pazienti affetti da LLC. Tale iniziativa, chiamata “Progetto Veneto per la LLC”, ha lo scopo di migliorare le conoscenze epidemiologiche e biologiche di questa malattia.

Eziopatogenesi

Tra le possibili cause vi possono essere alcuni fattori cancerogeni ambientali, come il benzene e le radiazioni ionizzanti, e alcuni fattori genetici. L’eziologia di questa malattia, tuttavia, non è ancora nota.

Sintomi

L’esordio e il decorso clinico possono essere estremamente variabili. La diagnosi spesso viene effettuata in pazienti asintomatici, attraverso esami di laboratorio effettuati per altri motivi. In altri casi vi può essere la comparsa di debolezza, calo di peso, febbricola, prurito e sudorazioni notturne, in associazione all’aumento delle dimensioni di linfonodi, fegato e milza. Talvolta  si possono riscontrare disturbi autoimmunitari o aumentata tendenza alle infezioni.

Diagnosi

La diagnosi si basa sull’esame dell’emocromo, sullo studio morfologico del sangue periferico e midollare e sull’analisi immunofenotipica dei linfociti. Il sospetto diagnostico generalmente origina dal riscontro di un persistente aumento dei linfociti (> 5.000/mmc). Altri esami sono eseguiti per determinare l’estensione della malattia e le eventuali complicanze ad essa correlate: latticodeidrogenasi, profilo proteico, dosaggio delle immunoglobuline, test di Coombs, studio della funzionalità renale ed epatica.

Per una corretta stadiazione della malattia è fondamentale un esame fisico del paziente, con particolare attenzione alla presenza di aree linfonodali ingrossate o di un aumento di volume del fegato e della milza. Esami radiologici più approfonditi (un ecografia del collo e dell’addome oppure una TAC total-body) potranno essere utilizzati per una valutazione più precisa. Potrà essere infine eseguito un aspirato midollare e una biopsia del midollo.

Stadiazione

I sistemi di stadiazione clinica sono il sistema di stadiazione secondo RAI e quello secondo BINET, che si basano sulla presenza della linfocitosi, anemia o piastrinopenia, e aumento delle dimensioni di linfonodi, fegato o milza.

Accanto alla stadiazione clinica, vi sono nuovi fattori prognostici che consentono di classificare il paziente in diverse categorie di rischio riguardo l’andamento della malattia. Al momento della diagnosi vengono effettuati dei prelievi ematici per individuare la presenza di alterazioni citogenetiche  (delezione a livello del cromosoma 11, 13 e 17), per la ricerca delle mutazioni del gene  IgVh e dell’espressione di CD38 o ZAP-70. Gli esiti di tali esami consentiranno di stabilire per il paziente il follow up più adeguato e, in caso di necessità, la terapia più efficace.

Evoluzione clinica

Durante la storia della malattia possono comparire  disturbi autoimmunitari, quali anemia emolitica, piastrinopenia autoimmune e, più raramente, manifestazioni autoimmunitarie della cute. A causa di un difetto immunitario acquisito, correlato alla malattia, vi può essere una più frequente insorgenza di complicanze infettive, sia batteriche che virali.

Vi è inoltre un aumentato rischio di neoplasie secondarie, soprattutto a carico della cute e della prostata ma anche sindromi mielodisplastiche e leucemie acute. Infine la LLC può trasformarsi in una patologia linfoproliferativa più aggressiva (Sindrome di Richter) associata ad un veloce peggioramento delle condizioni cliniche generali e alla rapida comparsa di linfoadenomegalie. In rari casi la LLC può trasformarsi in una leucemia prolinfocitica.

Terapia

Secondo le linee guida internazionali, la terapia per la LLC deve essere iniziata solo in caso di malattia sintomatica, cioè in presenza di aumento delle dimensioni di linfonodi, fegato o milza, in caso di comparsa di anemia o piastrinopenia o in caso di marcato aumento del numero dei linfociti fino al doppio in un tempo inferiore ai 6 mesi. Se non sono presenti tali segni o sintomi, il paziente sarà solamente seguito nel tempo con periodici controlli.

La terapia più opportuna verrà scelta in base all’età e alle condizioni cliniche del paziente. In pazienti di età inferiore ai 65 anni la terapia di prima scelta prevede l’utilizzo di uno schema chemio-immunoterapico, basato sull’utilizzo di Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab. In caso di presenza delle delezione del braccio corto del cromosoma 17, verrà utilizzato anche l’Alentuzumab.

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, o affetti da severe patologie concomitanti, verrà preferita una terapia meno aggressiva, solitamente basata sull’utilizzo di Clorambucil, eventualmente in associazione a terapia steroidea.

In caso di recidiva o persistenza di malattia dopo la prima linea di terapia, vi è la possibilità di utilizzare diversi altri farmaci, quali Alentuzumab, Bendamustina, Pentostatina, Cladribina, Ofatumumab, Lenalidomide o altri nuovi farmaci tramite l’inserimento in protocolli sperimentali. In presenza di una malattia particolarmente aggressiva, refrattaria alle terapie e caratterizzata dalla presenza di alterazioni citogenetiche sfavorevoli, verrà considerato anche il trapianto di cellule staminali da donatore.